新观察|哈佛科学家发现影响乳腺癌转移的关键因素

众所周知，癌细胞转移是目前癌症治疗中的最大挑战之一。就拿女性中最常见的癌症乳腺癌为例，针对早期阶段的原发肿瘤，过去四十年里发展的多种诊疗手段已让患者生存率和生活质量得到极大提高;然而，转移性乳腺癌患者目前的5年生存率还只有27%。毫无疑问，为控制癌症转移开发新疗法，对患者至关重要。

最近，顶尖学术期刊《科学》发表了一篇来自哈佛医学院、麻省总医院癌症中心的研究论文。科研人员发现，乳腺癌的侵袭性、不良预后与核糖体蛋白的含量关系密切。更重要的是，在现有靶向疗法的基础上调节癌细胞的核糖体功能，可以有效减少乳腺癌在小鼠模型中的扩散。

科学家们关注的癌症类型被称为激素受体(HR)阳性乳腺癌，约占所有乳腺癌的70%。HR阳性意味着，细胞发生癌变时，雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)仍可正常发挥作用，癌细胞生长受雌激素、孕激素的调控，因此内分泌治疗对这类乳腺癌颇为有效。

然而，HR阳性乳腺癌有一个不可忽视的特点，在切除肿瘤和辅助治疗多年后，有可能转移到乳房以外的其他部位复发，常见的有肺部、脑部和骨骼等。

▲转移性乳腺癌严重威胁患者的生活质量和生命(图片来源：123RF)　　这支研究团队从一些转移性HR阳性乳腺癌患者中收集了血液样本，富集其中的癌细胞，也就是所谓的循环肿瘤细胞(CTC)。这些癌细胞，从原有肿瘤脱落下来，通过血液扩散全身，其中有一小部分会在合适的时机开始增殖，形成更大的肿瘤。

利用CRISPR激活(CRISPRa)技术，研究人员们在小鼠模型中筛选循环肿瘤细胞的基因组中哪些基因促进转移。这项技术将不具有核酸酶活性的Cas9与不同的sgRNA组合，从而激活不同目标基因的转录表达。

▲利用CRISPRa筛选CTC中促进转移的基因(图片来源：参考资料[1])　　在筛选结果中，除了已知的癌基因和涉及细胞生长、运动等方面的相关基因外，他们意外地发现，有几种核糖体蛋白(RP)与乳腺癌细胞的转移潜能有关。核糖体是细胞内把RNA翻译为蛋白质的重要设备，核糖体蛋白则是组成核糖体的结构蛋白。

对于癌细胞来说，增殖需要合成大量蛋白质，翻译设备的确必不可缺。进一步实验显示，尽管核糖体有数十个核心RP组成，高表达筛选出的这几种RP，尤其是RPL15，可以显著提高循环肿瘤细胞的核糖体含量，提高整体翻译能力。

当研究人员把表达过量这几种核糖体蛋白的乳腺癌细胞分别注射到小鼠体内，一段时间后，小鼠的肺、卵巢等多个部位形成的转移瘤数量和大小明显增加。

▲过量表达核糖体蛋白RPL15的CTC在小鼠体内显著促进转移瘤的形成(图片来源：参考资料[1])　　回到转移性乳腺癌患者的队列中，通过单细胞RNA测序检查，研究人员进一步确认，侵袭性较高、生存率较低的患者，其循环肿瘤细胞内的核糖体蛋白基因表达更高。

在这一发现的基础上，研究人员测试了新的靶向治疗组合方案。联合使用抑制核糖体翻译的药物omacetaxine和阻断乳腺癌细胞增殖的靶向药哌柏西利(palbociclib)，不仅可以在体外增强对RPL15高表达循环肿瘤细胞的抑制，也能在转移性乳腺癌小鼠身上起到延缓或阻止转移的效果。

▲同时抑制核糖体翻译和乳腺癌细胞增殖，对核糖体蛋白高表达的CTC有显著抑制作用(图片来源：参考资料[1])　　值得一提的是，哌柏西利作为一款创新靶向药，已经获得美国FDA和中国药监局批准，用于治疗HR阳性的局部晚期或转移性乳腺癌。这一实验的结果，从概念上支持了新靶向组合的可行性。

研究作者写道：“这些早期的结果表明，对于以高表达RP为特点而富有侵袭性的循环肿瘤细胞，同时针对细胞翻译机制和细胞增殖通路来抑制它们，或许是值得探索的治疗方向。”